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生命的成形:生命如何从无到有构造自身?

发布日期:2022-04-20 22:46   来源:未知   阅读:

  建造工程时,总需要用到来自外部的工作人员或机器人, 按照正确的方式把各部分拼装到一起。人体中的几千个基因和蛋白质,无论哪一个都不可能描述出人体结构和功能的概念,却能制造出人类机体。生物为何能在没有手持蓝图的外部建筑师的设计指导下进行自我构建?这或许源自生命和非生命的根本差异:生物分子能够进行自组装,自发地形成更大规模的结构,这是砖块和螺栓单靠自身不可能做到的。

  今天的文章节选自《生命的成形》一书,本书汇集了人类胚胎发育的最新研究进展,以「适应性自组织」为核心逻辑,描述了从单一细胞到复杂身体的发育过程和原理。书中引入了数学、物理学、控制论等抽象思维,从拓扑学等角度思考:生命到底如何从无到有构造自身?

  我们现在对人类胚胎发育的理解绝非来自某一特定研究,而是综合了从各个学科得到的信息。与发育直接相关的是胚胎学和新生儿科学,这些学科研究提供了与之相关的解剖和功能信息。遗传学和毒理学为发育生物学带来了更广阔的视野,对甄别造成先天异常的原因有极大的价值。这非常重要,因为了解导致畸形的原因能够帮助研究发育的科学家找到那些正常发育所必需的分子通路。生物化学和分子生物学会帮助研究这些通路的作用细节,甚至可以追溯到空间尺度上小到生物分子的原子之间的相互作用。细胞生物学致力于说明分子通路如何联合起来控制每个细胞的行为。以更大的维度来论,生理学、免疫学和神经生物学揭示了众多细胞之间交流与合作的种种细节。

  以上提及的学科都从属于生物或者医药科学, 也是胚胎研究的传统领域。近年来,还有一些学科初看上去和胚胎毫无关联,但也给人类发育研究带来了启迪,例如数学、物理、计算机科学,甚至还有哲学领域的研究。这些研究并不提供哪个细胞什么时候做了什么的细节,而是关心有更深远意义的抽象问题,比如:简单的东西如何变得复杂?这些很容易出错的机制是怎么完成精确的构造过程的?人类发育是否太过复杂,甚至超出了发育完全的人能够完全理解的范畴?对于最后一个问题,人们从未达成定论,而何谓发育“完全”恰恰是争论的焦点。关于前两个问题,研究人员已经取得了重大的进展,他们找到的答案都与“涌现”(emergence)和“适应性自组织”(adaptive self-organization)这两个概念有关。这两个名词分别位于更高层和更低层,是同一个问题必不可少的两方 面。那些关注高级行为的人喜欢用“涌现”:由简单的组成和规则 发展出复杂的结构与行为。“适应性自组织”是一种基于单个组分、由下而上的描述:简单的组分遵循某些简单的规则,就可以共同形 成大规模的、巧妙或精致的东西。[1]“适应性自组织”的思想会贯穿本书,因为它是发育的核心:它让非生命的分子产生了活细胞,让作为个体能力十分有限的细胞形成强大的多细胞生物。它甚至超越生物本身。有一些值得一读的书探讨了有关这个问题的深远意义,你可以在延伸阅读中找到它们。

  我们对发育日益增进了解,其中有一点毋庸置疑:身体的自我构建与我们在建筑和工程中熟悉的构建方法截然不同。这凸显了这样一个事实,我们完全不了解自己身体的构造方法。这个事实有多讽刺,它本身就有多重要。让我们来比较和对比一下生物系统和人类的建筑技术,这可能十分有助于理解胚胎的发育过程。

  几乎所有的工程项目,比如组装机车、建造房子都有一个共同特点,那就是首先会有一个明确的计划,通常是一张图纸或者其他类型的计划书,其中会包括明确的预期目标。计划书会详细描绘出项目完成时的构造,但计划本身并不是实体成果的一部分。每个项目都必须有人统筹全局,一个总工程师或建筑师,他利用有着一定等级结构的指挥系统,把指令传达给负责切割、砌砖、焊接和粉刷的工匠。而由工匠完成的各个部分不能自主组合,只能依赖工人胶合、拴住或焊接。不过这些工人也不是最终建筑结构的一部分。工人和总工程师引入了大量的“外在”信息,例如焊接或浇筑拱门等,但这类知识细节并不会直接呈现在建筑上。大多数结构要等整个工程全部完工以后才会开始发挥预期的功能。

  如果你在生物结构中寻找这类特征,就会深深意识到生物与传统机械和土木工程之间的巨大差别。和工程项目不同,生命的构造过程并不涉及计划书,没有包含任何对最终结构的阐述。受精卵内(基因、分子结构、特定化学分子在不同位置的浓度差异)必定包含信息,但这些信息与最终的身体构成没有简单的对应关系。我们已经知道,这些信息可能续发之后的一系列事件(我们之所以知道,是因为我们改变信息之后,比如让基因突变或者改变相关化学物质的位置,就会改变后续的发育步骤,导致发育出现异常)。

  在工程项目中,特别是应用到数学的,建筑施工人员可以根据一系列指令把最终结构创造出来。告诉一个人,把一根木桩打入麦田的中央,在上面系一条绳子,抓住另一头向远处走,把绳子拉直,然后向右转,保持绳子紧绷的同时继续行走,这就是一个简单的指导制作麦田圈的指令。对于有些结构,使用指示来说明,比画满细节的图纸直截了当得多。如果你碰巧手边有笔和纸张,尝试跟随下面的指令,画一个被称为谢尔宾斯基镂垫(Sierpinski Gasket)的几何图案:

  1. 画一个底边水平的等边三角形,画得尽可能大。把这个 作为基底三角形。

  2. 取各边的中点,用线段连接每条边的中点和相邻边的中 点,一共画三条线段。这三条线段会组成倒置的、占基底三角形四分之一面积的三角形。

  4. 此时,基底三角形内有三个未涂黑的正置的三角形。把 它们作为基底三角形,重复以上两步。

  把那些涂黑的部分想象成镂空状态,你得到的图案就像某种镂垫,这是分形,也可以说是自相似性(即任意放大后形态相似的结构)。另一个例子是康托尔集(Cantor Dust),这是一种在容易擦除痕迹的材料上很轻松地画出来的结构。例如在黑板上画一条线,擦掉中间的三分之一,创造出两条相对较短的线。然后再擦掉短线中间的三分之一,制造出更短的线……一直重复这个步骤。不消一会儿,你就会得到带有特别间隔的一系列粉笔短线。而这些间隔与大量自然现象有着相同的统计特征,例如沙丘倾塌的大小分布、漏水的水龙头滴水的间隔,还有大地震、传染病和大灭绝的发生间隔等。

  即使在数学之外, 与绘制出一张展示最终样式的详细图纸相 比,给出一系列规则而制造出一种特定的构造是一种更普遍的做法。美食教程如此,纺织说明也如此:简单的有“一针正针,一针反针”这样的图案说明,也有复杂如雅卡尔(Jacquard)1801 年发明的织布机上复杂的打孔卡——那可以说是世界上第一台可编程的制造设备。音乐也采用类似的说明方式,五线谱上的音符告诉乐手何时开始演奏,也会指示演奏的音高和时长。

  长久以来,在我们的文化中,人们通常会通过一种简单的方法,即给出说明书来详述如何得到某种预期的结果。这让我们很容易就接受一种想法:生物信息也通过类似的方式构建了我们自己。然而,这种想法很危险。其实二者之间存在一个关键区别:人类构建一个对象总是依赖一系列说明,并且由一个外在的智能中间人, 理解并遵循这一系列指令后组建完这个对象。即使有些东西初看上去像例外的产物,比如针织机或是能自动演奏的钢琴,但这些机器本身还是由那些中间人理解指令后完成的,所以它们并不是真正的例外。简而言之,羊毛开衫、交响乐、小汽车和教堂都不能创造它们自己。指令、操作知识(比如针织、烹饪、焊接和砌石头等)和对材料的物理操作都来自外部,而非构建中的结构本身。而胚胎中的信息与此相反,不需要任何外来的熟练工添砖加瓦或深思熟虑, 只由胚胎本身接收信息与表达发育。不像大多数的技术构建需要某个人做总指挥,你很快就会明白,生物的构建由其中所有的元素共同参与。构建一个人的过程中,控制不是少数的、部分的特权,而是由系统作为一个整体来实现的。

  要理解这种构建过程,我们首先要理解构建材料的特性。我的实验室在爱丁堡大学,那附近有三座著名的桥:托马斯·特尔福德(Thomas Telford)主持修建的典雅院长桥位于市内,本杰明·贝克(Benjamin Baker)标志性的福斯铁路桥横跨海湾, 一旁还坐落着福斯公路桥。特尔福德的那座桥由石块砌成:这些材料又大又重, 只有在受到重压后才会稳固。他据此采用了传统的建筑方法:首先建造桥墩,然后造了一个用来撑住桥拱的木制支架,接着往这个架子上堆积形状适宜的石材,直到石材的重量足以稳固支撑桥拱,再拆除木架。贝克用的是当时极其新颖的材料——钢材来建造他的铁路桥。这种材料既可以承受拉力,也经受得住压力,因此他得以从桥墩处直接向外延伸钢材,形成一种悬臂式结构;他们用起重机吊起那些长长的、相对较轻的型钢,然后放到合适的位置,再用铆钉把它们固定在一起。福斯公路桥是三座桥中建成时间最短的。这座悬索桥由紧绷的钢索支撑,这些钢索从两侧的吊塔上伸出,一直延伸到位于海湾另一侧海岸的吊塔上。因此,造这座桥时首先要造吊塔,然后在吊塔后面为吊索建造牢固的锚碇,再一根根增加钢索并拉紧,直到可以悬起整片路面。在以上各个例子中,材料的天然特性决定了建造桥梁的整体策略,每座桥梁都必须因材施工。生物界的建造策略也是如此,都取决于参与成分的特性。所以是时候介绍一下构成生物的三种重要成分了,我将在本书中一次次提到它们:蛋白质、mRNA 和 DNA。

  目前,生物结构中已知最重要的分子是蛋白质。它们构成了最重要的物理结构,赋予细胞特有的形状;控制物质出入细胞的通道和离子泵也由它们构建;另外,驱动和控制生命活动中化学反应的酶还由它们组成。这些生化反应包括合成 DNA、生成脂肪和糖类的代谢途径,这些物质也是身体的组成成分。蛋白质的相对重要性在红细胞中体现得最为淋漓尽致。红细胞在成熟过程中会丢弃细胞核,其中包含着细胞的所有基因。成熟的红细胞可以持续生活 120 天左右。但如果一个细胞失去了蛋白质功能,仅仅保留基因,那它们活不过几秒钟。

  蛋白质是由一个个氨基酸组成的长链。人体内有 20 种氨基酸,它们形状不同,化学性质各异。这些氨基酸之间能够产生相互作用,氨基酸链也因此倾向于折叠成复杂的形状:有时候是自主折叠,有时候还会借助临时的“帮手”。折叠过程极其错综复杂,以至于人们目前还没有能力在已知氨基酸序列的情况下,精确推断出蛋白质的最终结构。(虽然人们已经开发出了预测蛋白质结构的电脑程序,但编程过程中涉及的计算和概率推理过程,都以已知的蛋白质结构与序列关系为基础,这些都是通过氨基酸序列和 X 射线晶体学得到的结果。预测蛋白结构有点像预报天气,就是稍微准确一点。)

  不同的蛋白质,其氨基酸序列不同。一个又一个的氨基酸根据另一种生物分子信使 RNA(也称 mRNA,请见图 1)指定的顺序添加到不断增长的蛋白质链中。mRNA 分子也由多个单元链接成的长链构成,它们的构成单元是四种碱基:A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鸟嘌呤)和 U(尿嘧啶)。这些组成单元十分相似,相对于氨基酸来说,它们在化学活性上相对简单。细胞中的 mRNA 除了指导生长中的蛋白质添加氨基酸的顺序,就没什么其他用处了。蛋白质上的氨基酸序列由 mRNA 上的碱基决定,三个碱基排列成一组,共同决定一个氨基酸。

  图1 核糖体把mRNA 翻译成蛋白质,它会根据mRNA 的碱基序列向蛋白质链中添加氨基酸。

  mRNA 的碱基序列直接由DNA 的碱基序列决定,DNA 是由A、C、G 和 T 四种碱基串联而成的长链分子。这些碱基可能按照任何 顺序排列。参与构成我们人体 46 条染色体核心的每个 DNA 分子都有数百万个碱基。这里面就包含了组成基因的一个个片段。一个基因被读取后,DNA 上的遗传信息会被复制到 RNA 上:根据 DNA 碱基A、C、G、T 的顺序,转化为 RNA 的 A、C、G、U 的语言。因此,RNA 实际上是一种复制了遗传信息的不同媒介,或称为“转录本”(tran)。正式读取基因编码的任务由蛋白质执行。它们首先会结合 ATAAT、TCACGCTTGA 这类碱基短序列,这些序列常见于基因的起始处附近。不同的基因,其附近的短序列也各不相同,而不同的序列又会结合不同的蛋白质— 因此,读取不同基因的蛋白质组合各不相同。

  不同的基因会由相应的 DNA 结合蛋白结合并启动,这点十分重要,因为身体上的不同细胞需要制造出各自所需的蛋白质。例如肠道中的细胞会制造消化食物的蛋白质,卵巢中的细胞能制造产生性激素的蛋白质,白细胞能制造对抗感染的蛋白质。尽管这些细胞都含有基因组上的所有基因,包括永远都用不到的那些,可是只有细胞需要的那些基因会被读取出来,因为细胞中只有针对那些基因的 DNA 结合蛋白。

  写到这里,我们不得不接受这样的事实:在细胞或胚胎中,并没有什么“总负责人”。简言之:生命体合成出蛋白质,仅仅是因为活跃的基因(通过 mRNA)指定了这个制造过程。而这些基因之所以活跃,只是因为已经存在启动它们的蛋白质。这是一个循环逻辑:哪里都不受控制,因为哪里都有控制(请见图 2)。

  图2 生物逻辑的循环特性。蛋白质决定哪些基因被读取,这些基因又去指定制造出哪些蛋白质,其中就包括决定基因读取的蛋白质……以此类推。

  图 2 中的循环为我们带来了有趣的启示。一个状态稳定的细胞,其中所有活跃表达的基因中肯定包含了特定的基因,它们转录翻译出能够结合在这些基因附近的识别序列,视频会议解决方案视频会议软件和设备怎么选?同时一定不包括用来激活当前不活跃表达基因的蛋白质。如果满足不了这样的条件,通过基因转录翻译出的蛋白质不能维持这些基因的表达,那么就会开启或者关闭某些基因,继而合成新的蛋白质,以此类推。这些变化会持续发生下去,直到达成能够自我维持的状态。这就是在我们的发育过程中,细胞会分化成不同类型的原理。这是一种尤其会受到外部影响(即触发“信号”)驱动的改变,这些信号会改变特定蛋白质激活基因的能力:打破细胞当前的稳定状态,使其转向新的稳定状态。在本书的后面,我们会讲述很多关于这类信号的例子。

  分散的、循环式的控制绝非生物体构建过程中唯一的古怪特性。另一个从传统工程师的惯常认知看来非常奇怪的特征是,生物分子能够进行自我组装,自发地形成更大规模的结构,这是砖块和螺栓单靠自身不可能做到的。这个对生命的存在而言有基础重要性的过程,有点类似于晶体的形成过程。以小朋友们用化学仪器鼓捣出的那种常规晶体为例,这些晶体之所以能形成,是因为它们的组成分子能够一个个紧密地连接在一起,这些连接主要由那些小小的局部电荷互相吸引而构建起来。蛋白质也有固有的电荷模式,会在蛋白主体上形成极其复杂的裂隙和凸起等。无论是蛋白质的形状, 还是其电荷模式,都是衍生自氨基酸序列的特征。有时蛋白质只在前端有一种类型的裂隙,而尾端有能够匹配这个裂隙的凸起,很像乐高积木。在这种状态下,同一种蛋白质分子会首尾相连,形成长长的细丝结构,具体长度不定(请见图 3)。而更常见的状况是,每个蛋白质只能识别其他蛋白质或其他分子上而不是自身的结合位点,这意味着它们不能形成无限延伸的、类似于晶体的线状结构, 取而代之的是与其他确定数目的蛋白质结合在一起,形成具有确定结构的多成分复合物。这类复合物对细胞十分重要,因为它们就如某种小型机械装置,可以运行某些复杂的化学反应,或是参与装配某些因为过于庞大而不能自主形成的结构。上文提及的那些读取基因的蛋白复合体就是一例。

  图3 蛋白质通常有一定的电荷模式。当电荷模式或形状互补,不同蛋白质上的裂隙和凸起就可以非常牢固地结合在一起。如果某种蛋白质的一端可以结合同种蛋白质的另一端,就 会形成蛋白质细丝,其中每个分子就是其中相对独立的一环。如果一种蛋白质只能与其他 蛋白质结合,就会形成有确定大小和形状的蛋白复合体。转录和翻译基因的蛋白质就是这 种类型。

  蛋白复合体所代表的这种组织层次把我们带入了新的领域。蛋白质装配成复合体所依赖的信息就储存在蛋白质中(在这个例子中,“信息”本质上和结构是同一样东西)。因此,这就进入化学领域了,而且结果总是一样:可靠、可复制,但缺少灵活性。生物结构在更大尺度上有着更多变化,而这些变化是对环境的适应。比如说细胞的整体形状就必须契合它所在的组织。同样,这个细胞与相邻细胞建立起的一系列联系,必须与它相邻细胞的位置相匹配。因此,这种更大尺度上的生物结构并不仅仅由它们分子的化学结构所包含的信息决定,还需要额外的信息。从之前仅由内部的信息决定结构,到外来的信息也参与调节,这种转换带我们跨越界限,从纯粹的化学范畴进入生物学范畴。在生物系统中,多层级的调控加入化学上的自我装配过程,形成了能够组织结构来适应环境和生命所需的系统。而我们之前提过的适应性自组织,在这里就变得尤为重要了。适应性自组织是解释这个现象的关键:人体中的几千个基因和蛋白质,无论哪一个都不可能描述出人体结构和功能的概念(无论以哪种语言),却能制造出人类机体。这就和工程项目形成了鲜明的对比:建造工程时总需要用到来自外部的工作人员或机器人, 按照正确的方式把各部分拼装到一起。接下来的章节会详述,适应性自组织为何对人类发育的各个层级都极为关键:从单个细胞里分子的自组织,一直到大尺度上复杂组织的构建。

  生物结构最后一个特别之处来自生命受到的重大限制:生命的运转不能停下来,不能为某种需求从头开始构造。人类主导的工程可不是这样的,例如在制作电脑和飞机时,人们只希望完工之后这些东西能够发挥功能,并不指望结构还未完工的时候能有什么用。发育中的胚胎所受到的约束是,无论发育到哪个阶段,都要兼顾维持自身的生存。管道工人如果想把新的分管道连接到建筑主管道上,首先可以断开主管道切断水流,然后接入三通管,再重新通入水流,这就算完工了。但如果人类在生长过程中也采用这种方法给有需求的大动脉增加分支,那不等完工,人体就会因失血过多而亡。对人体内的其他基本系统来说都是如此。在发育过程中要维持生存的绝对前提,极大地限制了人体的构建过程。这也是人体的构建过程看起来如此奇异的另一个原因。而我们把这个构建过程与普通的工程项目相比较时,有时又觉得它们太复杂了。

  我们致力于理解自身的起点时,必须准备好超越那些基于人类工程的平凡类比,学会从胚胎自身逐渐发育的角度来看待它。这将是一场踏入陌生领域的旅程,需要摒弃那些有关工程的比喻,采用新的思考方式。毕竟不是我们建造了胚胎,而是它们造就了我们。

  我们每个⼈都曾经历⾮凡旅程,从单⼀的细胞,变成构成成年⼈的数⼗万亿级别的细胞集体。其中涉及的所有事件与过程,远超一本小书所能承载的量级,并且远超我们的认知范围。然而,开始理解发育的原理并不需要对所有的细节都了如指掌。科学的“艺术”中最重要的,就是掌握从有限的实例中发现真理的技巧。科学史中满是这样的例子:开普勒定律和牛顿的万有引力都始于观察几个行星的运动,赫顿的全球首个现代地质学理论始于对苏格兰几个岩层形成的观察,达尔文演化论的自然选择理论适用于所有生命,但一开始也只是基于对很少几个物种变异的研究。虽然人们只研究了有限的发育事件,本书又只展示了其中的一小部分,但我们仍然可能从中学到相关的普适知识与观点,了解人体如何从几乎无到有地组织自己的身体。

  我们讨论过的所有事件的核心, 细胞间的交流几乎都是一个重要的主题。在发育的每个阶段,基于蛋白质的机制都会检测来自环境的信号,这些信号可能是机械性的(张力、自由表面),也可能是生物化学的(来自其他组织的分子)。这些信号,连同信号的内部状态共同决定了细胞的下一步行动。这种组分之间的丰富交流与常规工程中的截然不同。在工程的构建阶段,即使是在计算机中,继电器和晶体管之间也没有任何对话;直到机器完成,电源开启,它们才开始广泛交流。由于这种组件之间的丰富交流是生命与非生命世界差异最大的一个方面,也许这是在我们以往构建的模型被淘汰之后,可以为胚胎发育构造出更符合真实情况的模型的合适起点。

  在前几章展示的例子中,细胞之间的信号只有两个目的:增加复杂性和纠正错误。虽然我们难以精确地量化生物的复杂性,[2]但在胚胎中,我们可以用“包含了多少种不同类型的细胞以及解剖上有差异的结构(不包括细胞内部结构)”来度量。用这种方式度量的话,发育经历了从低(一个细胞,一种结构)到高(几百个细胞类型,几千种内部结构)的过程。此外,在最活跃的发育阶段,结构的生长速度几乎呈指数级(图4)。

  图 4 在小鼠胚胎的早期发育中,不同组织的数量随时间呈指数增长。这两张图用的是同一组数据,左图是原始数据,连线后得到了指数曲线。右图中进行了对数转换,指数关系连线就呈现为一条直线了。发育超过这个阶段以后,组织数量的增长会变得平缓。数据 来源:英国爱丁堡大学发布的小鼠胚胎发育图像数据 (获取日期2013-07-06)。

  如果一个系统中,已有的增长可以带来更多的增长,它就会出现指数型的增长特征。液体培养基中的细菌生长就是典型的指数型增长案例。一个细菌生长后分裂成两个,这两个细菌生长后总共会分裂成四个,再继续分裂成八个,然后是十六个,以此类推,每次的净增长都会增加。复杂度的指数级上升产生了类似的效果,胚胎获得的复杂性给予了胚胎下一步变得更复杂的能力。我们已经了解到,细胞如何通过交流做到这一点。一旦胚胎中的细胞之间出现区别,胚胎就可以利用检测到的差别创造出第三种类型的细胞,而这又创造出两个新的细胞边界,每个边界又能利用同样的技巧。图5通过组织内的一排细胞演示了这个原理,另外第 7 章也用一个实例给出了说明,详述了来自外胚层与脊索的不同信号,如何被用于形成体节与神经管中复杂的细胞类型布局。在真实的生命发育过程中(如图所示),差异衍生差异:胚胎利用这种效应,把自己从无聊的均一物体,引导变成有精妙的内部多样性与组织性的存在。如第 3 章所述,它将简单的物理差异作为种子,启动了整个程序。

  图 5 两种细胞的边界可以让位于边界的细胞,然后变成第三种类型。而这又创造出两个新的边界,新的边界又可以被用于产生更多的细胞类型。这个示意图只展示了基本的概念, 并不代表胚胎里线 章描述了关于神经管与体节发育的实例。

  细胞交流的另一个强大作用在于平衡不同组织的大小比例,纠正由于生化反应中不可避免的热噪声所导致的错误。让我们回忆一下其中用到的方法:一个组织如何让另一个服务于自己的组织生长,例如缺氧的组织呼唤血液供应(第 9 章);细胞种群的大小依赖于它们所服务的身体(第 16 章);位置不正确的细胞如何选择自杀(第 14 章);干细胞的增殖速度受它们自己创造的细胞发出的信号控制。这些无一例外地说明:我们的发育是多么灵活。

  发育灵活性的核心在于信号回路:不仅是信号,还有反馈回路,即过程产生的结果又会返回来控制过程。第 9 章展示了一个实例,毛细血管生长带来的氧气抑制了 VEGF 信号的产生,而后者是促使血管生长的信号。反馈回路的存在让细胞间的交流变成了真正的对话,发出去的信号直接或间接地获得其他信号的回应,细胞间的行为变得极度互相依赖。所以生物能在没有手持蓝图的外部建筑师一边建一边比对的情况下进行自我构建,这可能是关键。砖头不可能意识到自己参与的建筑工程的进度,也不能根据自己的所知改变行为。但细胞可以。它们不能像建筑师那样后退几步,像端详自己的手艺那样“看到”整个胚胎,但是它们探查到的信号足以让它们做出正确的行为。

  用组分间的持续交流来取代外来的建筑师或组织者,这并不是日常生活中极为罕见的现象。我们先假设有一种不知人类为何物的天外来客,如果它看着伦敦牛津街街头购物的人群或是在拥挤的舞厅中跳舞的伴侣,又或是露天音乐会中的大群乐迷,它会觉得一定要有人来组织这一切,防止大家碰撞或挤死。但因为我们曾经参与其中,所以知道每个人只是根据局部的线索做出反应:虽然环境特点使得没人能掌管全局,但大多数时候人们还是安全并合理地组织着自己。[3]从更大的尺度上讲,文明的核心机制,如语言发展、经济原理、食物分配原则,甚至是科学探索的方法,都源于大量人员的互动,没人持有纵观全局的外来者的特权。所有人都只是基于有限的局部知识行动。然而,虽然偶有经济动荡,人类文明总体还是可以说井井有条,相当稳定。实际上,也有人尝试以一己之力来创造语言或经济模式,但都被证明并不像传统模式那么高效,即每个人都只根据有限的环境条件相应地进行自组织。在组建从家庭到社会这些多个体组织的过程中,我们密切地沟通,就像那些组建社会群体的蚂蚁、白蚁、蜜蜂。虽然这样类比不够精确,但还是有助于我们理解细胞如何通过交流,创造出了比自身大得多的组织。

  发育机制中一个惊人的特色就是它的嵌套结构,后者将原先形成的组织收罗其中,来完成更精细的事件。构建有效的感觉神经系统要依靠调节神经连接的强度,其中要用到正反馈的学习回路(第15 章)。这就首先要求神经系统先建立好大量的连接,这又进一步要求神经嵴细胞根据对导航信号的解读进行迁移(第 13 章)。要结合导航与细胞运动,细胞要依赖前缘的自组织回路(第 8 章), 这些回路依赖的是开启物理层面的简单自组装,也就是蛋白单元结合变成微丝(第 1 章)。这种嵌套结构甚至可以再向宏观延伸,超越个人,塑造社会。但要小心不要类比过头,社会组织中加入了能产生重大影响的新能力,比如将已有的知识传递给后代,而身体内并没有和这特别相似的机制。身体也有一些特征,比如只有生殖细胞系可以参与繁殖,这在人类社会中也找不到明显相符的东西(但在蚂蚁和蜜蜂之类的社会性昆虫中,的确只有个别个体繁殖,实际上可以把它们视为群体的生殖细胞系)。

  那么以上这种以交流为中心的观点是如何与现在流行的基因中心论达成一致的呢?只要注意到在这种观点中发挥核心作用的蛋白质机器是根据基因中的信息构筑的,就可以轻松地将这两种观点合二为一(第 1 章)。蛋白质调节基因表达,基因决定蛋白质的制造;基因中心论与交流中心论毫无矛盾之处,它们是同一个硬币的两面罢了。但是,从基因中心论的表达看来确实有矛盾之处,这可能是由于科学家自己的表达方式过于简洁,而这些速记式的表达冲出实验室之后,就导致大众甚至生物学学生产生误解。这种问题的出现提醒我们,要注重自己的表达方式,即使是在实验室这种私人圣地。这里说的简写,指的是“某某的基因”这种说法。这种说法让人们倾向于认为,特定的基因指定了人的某种高阶属性,比如长鼻子、强壮的手臂或者高智商。

  经典遗传学主要研究相关性,特别是某种基因突变与某种生物中可观测到的影响之间的相关性。在有关发育中,相关性可能是在“出现某种突变后,身体的某个部分(假如是 X 部分)不能正常形成”后才发现的。在学术会议中使用这样的表达太饶舌了,所以人们迅速简写成了“X 的基因”。最后给基因命名的时候,又出现了类似的简写:无翅、粗脉、小眼,等等。倘若每个人都时刻记得这些简写本来代表的意思,那就不会有问题。然而倘若他们不能,这些短语实在是太容易让人觉得这些基因的功能就是制造身体的某一个特定部位,甚至让人们以为它们之间的关系就是一对一的。这种误解已经变得极为常见。这个问题来自因果的方向性,一首著名的英国童谣很好地把握了这一点(这首童谣的背景可能是让查理三世丢掉性命的那个事件):

  这里展示了某个部分失灵后而导致严重后果的典型因果关系。任何一个理性的人都不会认为一颗马掌钉的原始功能是赢得博斯沃思原野战役。钉子的功能是固定马蹄铁,如果有老师把所有的马掌钉都描述成“博斯沃思原野战役的马掌钉”,那就变成了对历史的怪异解读。同样,认为没突变的果蝇的“无翅基因”,其功能就是制造翅膀,这也是种误解。这种基因的功能并不是这样,它其实是产生一种信号蛋白,这种蛋白相当于我们之前讲过的人体 WNT 蛋白。这种信号蛋白在果蝇体内能发挥多种功能,其中一种蛋白对翅膀的正常发育至关重要。在这种基因上出现某些突变的果蝇,其身体的其他部分相当正常,只有翅膀不能正常发育,这种基因也因此得名。

  虽然这种区分看起来很细枝末节,纠结人们是否用了“某某基因”这种表达似乎只是为了卖弄学问,但是我要强调:这种表达事关重大。“某某基因” 的问题在于, 它让人们自然而然地觉得身体是按照一个确定的计划形成的,而不是跟着一种结合了自身信号与环境中的信号来组织发育的多层次的嵌套机制。因此,这让人们对决定特征的发育过程有了不正确的印象。关于到底是基因还是环境、 是先天还是后天塑造了人类身体的大量激烈争论,极好地揭示了这种普遍存在的误解。

  早在 1909 年,生物学家威廉·约翰森(Wilhelm Johannsen)和理查德·沃尔特里克(Richard Woltereck)分别发表了一组证据,有力地证明了动物的发育并非只由基因决定,而是基因所创造的机制与环境相互作用的结果。在接下去的年月里,许多关于动物,也包括对人类的研究都支持这个结论。虽然如此,“某某基因”这种过于简洁的表达还是在心理学家、社会学家、教育家、政治家和其他公众中制造出了错误的观念,认为先天和后天可以完全分开。如果政治家和医生基于这种科学误解来设计教育系统、精神护理系统以及刑罚,问题就严重了。

  合理地利用关于异常发育和其起因的信息,已经(也将继续)极大地帮助我们理解正常的发育过程。研究异常发育的学科是畸形学(teratology,虽然大多数人在谈论人类的异常发育时会使用更中性的字眼),这个词其实源于古希腊语中表示“怪物”或“奇迹”的词。畸形学的贡献主要有两个方面,第一个是将特定的基因和化学通路与发育事件联系起来。例如,倘若编码信号分子 GDNF 的两个等位基因都发生了失活突变,那么小鼠或婴儿出生时,小肠会缺少神经系统,而且没有肾脏。这种现象非常直观地表明,GDNF 的信号很可能参与了这两种器官的发育。不久之后研究人员就证实了这一点。他们采用的方法是,用人工合成的信号以及阻断剂,操纵拥有正常基因的小鼠胚胎中的 GDNF 信号。这种思维方式非常有价值,大量实验方案致力于研究在线虫或者果蝇这种简单的有机体中,每种(独立的)基因突变所造成的效应,从而掌握每个发育事件所需蛋白质的编码基因。从这些简单动物中获取的信息也常常被用于小鼠和人类胚胎实验,成功率极高。类似地,关于那些会引发特定发育失败的化学毒物,人们一旦了解它们是如何起作用的,也就可以用来鉴别身体某部分发育所需的化学通路和其他过程。例如第 11 章中提到的沙利度胺就是这样。另一个例子来自农业,而非实验室中的动物。那些以加州藜芦为食的羊,会产下只有一只眼睛一只鼻孔的羊羔。这种植物中含有环巴胺(cyclopamine,这个名字来自希腊神话中的独眼巨人 Cyclops),后来人们发现这种物质可以强力抑制音猬因子的信号通路。本书中已经多次提到这种信号通路。这种现象让研究人员迅速意识到,音猬因子很可能参与了脸部正确模样的形成。我们在本书中提及的对人类发育的理解,大多是从畸形(包括基因的异常)推理出来的。

  广义(包含遗传学研究在内的)畸形学的另一大贡献是帮助人们了解我们从何而来。这里的从何而来不是指本书中写到的发育过程,而是地质时间上这个问题的另一个版本。正如华莱士和达尔文意识到的那样,演化需要两个要素:变异与自然选择。变异产生混合种群,而自然选择决定混合种群中的哪些变异更倾向于留到下一代。不同的变异会互相竞争从而留下可育后代,这也意味着发育出有差别的特征在发育时间上存在差异。大多数变异都很小:腿短一点或长一点,肺部多一点分支,大脑皮层多一点褶皱,等等。有些变异也可能带来很大的影响,实现飞跃性的变化,例如让脚蹼上的细胞不再出现细胞选择性死亡,从而长出适于游泳的脚。演化改变究竟更多基于多次微小变化的积累,还是飞跃式的变化,演化生物学家至今还在争论不休。但是无论哪种情况,发育给成年个体带来的变化都将留给子孙后代。研究动物中基因上的变异如何导致身体或大或小的变异,还有从温度到毒物等各种环境因素是如何与基因相互作用而改变发育的,都可以帮助我们了解演化上重要的变异可能从何而来。

  关于人类的发育,还有太多的未知。将来是否仍会有惊人的发现去颠覆我们的全部认识,还是我们已经找到了发育的主要规则, 将来的工作只是填补一些细节?科学家们通常认为,我们现在很可能已经找到这个领域的基本规则:基因控制、细胞交流和细胞运动等。但是科学的发展史警告我们,共识不等于事实。维多利亚晚期的大多数科学家都相信:有了牛顿定律、麦克斯韦定律、热力学定律和其他一些知识,他们就掌握了宇宙的基本机制,之后只要再增加些细枝末节就足够了。然而,相对论与量子力学的发现撼动了当时物理学的核心理论。自然总能让我们震惊。如果还有什么能真正撼动发育生物学的范式,那又应该是什么呢?

  至少从我的角度看,分子水平的研究很难再贡献什么革命性的结果。这类研究确实依然可能带来某些惊喜,例如人们最近发现了RNA 干扰以及小 RNA 在控制基因上的作用,之前人们从未注意到这一点;但这仍然没有改变基因控制的基本准则,基因的表达仍然控制着其他的基因,只是这次利用的不是蛋白质而是 RNA。基因表达研究上更有前途的,可能是纵观基因表达的全局,记录哪些基因更会同时活跃,它们可能形成了某种关联的系统或“模块”,会共同行使某些功能。与此相关,从细胞交流网络的连接模式中可能更适合找出真正新鲜的真相:不是分子信号的连接细节,而是整体的模式,也就是“连接图”。迄今为止,研究人员通常都逐一研究各个信号,但近期已经有一些先驱转向完整的信号网络,去探索其中的模式。在细菌之类的简单有机体中,“前馈回路”这样的模式一次次出现。或许在胚胎中,特定的信号网络可能总与某些特定的发育事件相关,其中的分子细节反而不那么重要。如果真是如此,那我们对发育的理解就会上升到新的层次,也就找到了新的方式来探索超出个体生物组织的发育与生物个体本身的发育方式,看看它们是否存在本质上的相似性。我们也可以用同样的方法来比较连接了发育中的生物体内细胞的网络,和那些连接了生态系统内正在发育的生物体的网络。类似的方法也许还可以揭示通用于不同尺度、不同物种的原理。

  如果胚胎采用线性发育的方式,也就是基因根据计划,按照固定的顺序表达,这意味着,不从制造一个胚胎开始就不可能创造出新组织。而这样做就相当于仅仅为了使用它的备件而创造一个胎儿或婴儿,会激起人们道德上的反感,是不为文明社会所容忍的行为。如果我们同时考虑基因的实际行为,还有它们的产物会让不同的分子和细胞互相交流并进行自我组织,就会得出一个更乐观的实践想法。如果在胚胎发育中,细胞可以基于周围的环境做出正确的决定,把自己组织成器官,我们是否也可以让它们在培养皿这样的人工环境中表现出同样的行为呢?

  答案似乎是肯定的。其中一个证据来自肾脏(我们在第 10 章中详述过肾脏的发育)。如果给发育中的肾脏添加某些消化酶,就可以彻底打破它们精致的结构,甚至让它们变成自由漂浮在试管中的一个个细胞。如果将这些细胞重新聚集在一起组成无序的细胞团,它们就会随机移动,并与相同类型的细胞聚合在一起。几天后,无须实验人员的帮助,它们就开始了自组织过程,形成的组织与正常发育的肾脏毫无二致。人们在显微镜下真正观察到这个过程之后,就再也不需要怀疑我们的细胞天生具备交流和自组织的能力,即使在诡异的人工环境中仍然能表现出来。

  从关于肾脏、肺脏以及其他器官的这些早期实验室探索,到这种技术真正被我们和其他实验室应用,从而制造出复杂程度堪比肾脏的可用于移植的器官,这中间很可能还有几十年时间。但是人们现在对胚胎细胞可以利用信号以及反馈来把自身组织成适当的结构,还有如果适当地处理,甚至可以让它们在试管中完成同样的行为有了越来越多的认识,这都使得这类研究的前景更加明朗。特别是那些本来就能产生一个组织中所有类型成熟细胞的干细胞,如果人们设法重启它们的自组织机制,就可能提供一种产生组织的强大方法。对于那些由于抗白血病治疗而失去正常血细胞和免疫系统的病人,用他人骨髓来源的干细胞来取代自己的干细胞,这已经是相当常规的治疗手段:这得益于骨髓简单的结构。行使更替皮肤和毛细胞功能的皮肤干细胞,也已经成功应用于治疗那些因为大规模烧伤而失去自身干细胞的病人。病人自身组织中的间充质干细胞被用作填充移植器官的结缔组织,也就是说,用病人自己的细胞挤掉捐赠者的细胞。这让植入器官的结缔组织表现得像病人自己的, 有效避免了免疫排斥。一个早期广为人知的手术是“克劳迪亚(Claudia)的气管”:为一个因病失去气管的女子重建气管(这个手术当时被各大报纸报道)。需要学习和需要做的事情数不胜数,学术界真正的认知状态与大众媒体炒作的还存在巨大的差距,但我们可能的确生活在一个医疗革命的时代,这些革命都建立在我们越来越了解“自己是如何形成的”的基础上。没人能保证进步:这些都要依赖辛苦的纳税人持续支持,以及不断要有愿意投身于探索人类奥秘的热情年轻科学家。

  即使更好地理解人类的发育让我们能够更好地修复伤害和疾病带来的影响,我们仍然要面对这样的事实:身体的修复系统是不完美的。干细胞的作用巨大,但是错误会慢慢入侵系统,毒素也会不断积累,这些都会传播混乱,阻碍细胞正常交流的通道,削弱它们做出正常响应的能力。机能的丧失最初并不起眼,可以说几十年内都不怎么显眼,但是随着微小的伤害不断积累,最终会损害身体进行适当维护自身的能力。这意味着生理效率变得更低,也意味着修复效率更低。这是一种正反馈,只不过这次成了与我们作对的正反馈:它使得我们无论多么小心翼翼,都一定会走向死亡。我们的基因,那些指导蛋白合成、塑造了我们的基因的确可以传递626969澳门资料大全开直播,可以和来自其他个体的基因一起,重新开始构建一具血肉之躯— 一个更年轻,但也终将死去的凡人。从基因的角度来说,生命是循环的, 但是从人类个体来说,这是单向的旅程:所谓“生命的循环”只是裸猿们为了面对它们惧怕的黑暗而发明的幻象。

  我们知道这条路只能走一次。更好地理解我们如何来到这里, 了解我们构建身体时所经过的那些让人讶异的过程,只会让我们在看到每个人的自我创造时带上更多的尊重与敬畏,无论这个人是陌生人,是朋友,还是自己—那个独一无二的自我。

  [1] 适应性自组织的同义词,子类型还包括“群体智慧”“蜂巢思维”等。这些词汇被用于人群和社会性昆虫的研究,但用这样的词似乎太感性了,不太适合用在分子或细 胞上。因此我在本书和以前写作的书中都选择了“适应性自组织”这个词,在数学和 物理领域,人们更常使用这个词。

  [3] 大多数情况都是如此,但也有恶意的例外。学术界一个有趣的领域,就是通过营造不鼓励有别于常规行为的危险行为的环境,来观察其中的群体行为。我们熟悉的常规行为 有安全的自组织流程。